Serres ist einer der sieben Regionalbezirke der griechischen Region Zentralmakedonien, der nach dem Hauptort Serres benannt ist. Serres umfasst die Gemeinden Amfipoli, Emmanouil Pappas, Iraklia, Nea Zichni, Serres, Sindiki und Visaltia.
In der Antike gehörte das Gebiet des Regionalbezirks Serres zum Siedlungs- und Herrschaftsgebiet der Thraker. Im Rahmen der griechischen Kolonisation wurden zwischen dem 8. und 6. Jahrhundert vor Christus Siedlungen gegründet, welche vorwiegend an der Ägäis-Küste gelegen waren und der Kontrolle der Erzgewinnung im Pangeo-Gebirge sowie dem Handel dienten.
Mit der römischen Reichsteilung 395 n. Chr. fiel das Gebiet von Serres an das oströmische beziehungsweise Byzantinische Reich. Dieses behielt hier bis in das 6. Jahrhundert die ausschließliche Kontrolle.